Dans Le tout nouveau Testament, Dieu (Benoît Poelvoorde) s'ennuie. Alors pour se passer le temps il a créé le Monde. Depuis, il vit à Bruxelles et passe ses journées à tourmenter l'humanité. Sa femme, incarnée par Yolande Moreau, quant à elle, passe son temps à adorer la statuette animée de leur fils Jésus. Et puis il y a Ea, leur fille. Fatiguée de voir son père toujours odieux, elle décide d'envoyer par SMS la date de décès de chaque être humain. Du coup, c'est un peu le bazar chez les mortels.
Après que son père a fait exploser sa rage, Ea va tenter de remédier au problème en partant chercher six nouveaux apôtres. Elle va trouver une manchote belle et triste, un obsédé sexuel, un assassin (François Damiens), une femme délaissée (Catherine Deneuve), un employé de bureau raté et un enfant maladif.